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根据中国古典名著《聊斋志异》改编。秦汉年间，都尉王生（陈坤）率王家军在西域与沙匪激战中救回一绝色女子，并带回江都王府。不想此女乃“九霄美狐”小唯（周迅）披人皮所变。其皮必须用人心养护，故小唯的隐形助手小易——一只沙漠蜥蜴修成的妖，每隔几天便杀人取心供奉小唯，以表对小唯的爱意，江都城因此陷入一片恐-怖中。小唯因王家军首领王生勇猛英俊对其萌生爱意，并不停用妖术诱惑王生，想取代王生妻子佩蓉（赵薇）的地位。佩蓉发现小唯爱恋自己的丈夫，并觉察到她不是常人，于是暗中求助武功高强的流浪侠客庞勇（甄子丹）和冰清玉洁的降魔者夏冰（孙俪）救助王生……自此，一场人妖之间，人伦之间，纯情男女之间，兄弟之间，妖魔之间错综复杂的情仇、诱惑、陷害、抗争和生死大战徐徐拉开。结局惨烈而出乎意料……